Revista Qué Pasa, jueves 25 de septiembre de 2014
Viejos de sangre joven
¿Es posible detener o revertir los síntomas asociados al envejecimiento? Las últimas investigaciones sugieren que es posible. De hecho, muy pronto se realizará en Estados Unidos un ensayo clínico pionero al respecto, que se basa en estudios llevados a cabo en los últimos 60 años.
© Hernán Kirsten
Envejecer es inevitable, pero algo nos indica que podemos alterar el ritmo en que lo hacemos. Hasta hace un poco más de medio siglo la esperanza de vida promedio en el mundo no superaba los 47 años. Hoy supera los 67 años a nivel global, lo que quiere decir que en sólo 50 años la esperanza de vida ha aumentado en dos décadas. Datos que nos llevan a una pregunta tan inmensa como antigua: ¿Es posible detener o revertir, aunque sea de manera parcial y transitoria, los síntomas asociados al envejecimiento?
Ideas, teorías e intentos se registran por montones. En 1748 el alemán Johann Heinrich Cohausen -médico personal del obispo de Münster- publicó un sugerente libro, titulado Hermippus Redivivus. En ese libro se proponían varios métodos para evitar o retrasar el envejecimiento. Entre otras cosas, planteaba que un hombre viejo debía emparejarse con una mujer joven. Esta hipótesis se basaba en un mito de la Antigua Roma que cuenta la historia de Clodius Hermippus, un hombre que habría vivido hasta los 115 años gracias a que “respiraba el aliento de mujeres jóvenes” (una frase muy poética, por lo demás).
El cine está lleno de referencias a la juventud eterna, desde las películas de vampiros a la ya clásica La muerte le sienta bien de Robert Zemeckis, en la que los personajes de Goldie Hawn y Meryl Streep beben un elixir para la juventud eterna, sólo para descubrir que sus frágiles cuerpos-cadáveres se hacen pedazos. Y más de alguien recordará aquel capítulo de Los Simpson cuando Bart dona sangre para un moribundo Sr. Burns, el que luego de la transfusión adquiere una inusual energía y jovialidad.
El envejecimiento y la longevidad han sido temas presentes en todas las culturas, pero muy poco se había avanzado en su investigación sistemática. Si bien ya en el siglo XIII Roger Bacon había planteado que los humanos debían estudiar el envejecimiento, la falta de modelos apropiados y las múltiples variables asociadas imponían serias dificultades. En 1956, el doctor Clive McCay publicó un interesante artículo titulado “Prolongación experimental de la esperanza de vida”, que recopilaba todos los esfuerzos realizados a la fecha para estudiar el envejecimiento y la longevidad de manera experimental. El Dr. McCay era un destacado investigador en esta área y es la persona responsable de demostrar que existe un vínculo positivo entre la restricción calórica y la longevidad en las ratas. Sin embargo, uno de sus hallazgos más interesantes decía relación con un proceso llamado parabiosis heterocrónica, que consiste en unir los sistemas circulatorios de dos ratas. Al realizar esta técnica uniendo los sistemas circulatorios de una rata joven y de otra vieja, el resultado fue sorprendente: los cartílagos de la rata vieja parecían más jóvenes de lo esperado. Lo más interesante de esto es que no sólo se observó una detención del envejecimiento, sino que además éste se revirtió. Sin embargo, resultaba muy difícil explicar el mecanismo molecular subyacente.
VIEJAS POR FUERA, JÓVENES POR DENTRO
Casi 50 años después de las observaciones del Dr. McCay, un grupo de científicos de la Universidad de Stanford -liderado por Irina y Michael Conboy- lograron confirmar con técnicas modernas los hallazgos iniciales de los experimentos de parabiosis heterocrónica. Lo que los investigadores encontraron fue que al unir los sistemas circulatorios de una rata joven y el de una rata vieja se produce una proliferación de las células encargadas de la reparación de los tejidos -llamadas células satélites- en las ratas viejas.
En efecto, estas ratas mostraron un aumento en la proliferación de células satélites de músculo e hígado. Más aún, los músculos de estas ratas viejas recuperaban su capacidad de regeneración y sus hígados no sólo se veían más jóvenes sino que además se comportaban como hígados jóvenes, expresando varios marcadores moleculares asociados a regeneración hepática. Esto sugiere que algo en la sangre de las ratas jóvenes -y que está ausente o bien en muy bajas cantidades en la sangre de las ratas viejas- es responsable del restablecimiento de un estado juvenil de los tejidos. ¿Está en la sangre joven el secreto de la juventud?
De manera interesante, las ratas jóvenes del experimento también se vieron afectadas al unirse su sistema circulatorio al de ratas viejas, ya que sus músculos se reparaban más lento de lo esperado. Desafortunadamente, la sangre es una muy compleja mezcla de células, proteínas, azúcares, lípidos y otras moléculas, por lo que identificar a la o las moléculas responsables de este fenómeno se anticipaba como una tarea muy difícil.
En 2011 se publicó otro estudio similar (que tardó casi dos años en ser aceptado en Nature), en el que otro equipo de investigadores de Stanford demostraban que la parabiosis heterocrónica tenía efectos positivos en el sistema nervioso de las ratas viejas, las que al ser expuestas a la sangre o plasma (fracción de la sangre que no contiene glóbulos rojos ni blancos) de las ratas jóvenes experimentaban una mejoría de las funciones cognitivas y la memoria espacial. A la inversa, las ratas jóvenes expuestas a la sangre o plasma de las ratas viejas mostraban un deterioro de las funciones cognitivas.
EL ENSAYO HUMANO
Hasta este punto, las investigaciones sugerían que algo en la sangre de las ratas jóvenes tenía un impacto positivo en la fisiología de las ratas viejas, afectando de manera positiva la fisiología de los músculos, hígado y cerebro. ¿Se trataba de una molécula o de una mezcla de varias moléculas? ¿Cuál era su naturaleza? Y la pregunta del millón: ¿Funcionaría en humanos?
Recientemente todas estas preguntas fueron contestadas, al menos de manera parcial. Primero, hace un año atrás, un grupo de investigadores de Boston (del Harvard Stem Cell Institute) publicó en la revista Cell un paper que planteaba que la parabiosis heterocrónica rejuvenecía el corazón de ratas viejas. En particular, un modelo de rata vieja con el corazón hipertrófico mostraba una notable mejoría en la hipertrofia cardíaca luego de conectarla al sistema circulatorio de una rata joven.
Luego de descartar varias hipótesis que podrían explicar una reducción de la hipertrofia cardíaca no asociada a la parabiosis heterocrónica, el grupo se lanzó a la tarea titánica de identificar los componentes moleculares asociados a estos cambios fisiológicos. Después de varios intentos fallidos, cientos de análisis y miles de dólares, lograron identificar un factor en particular que, al ser inyectado en las ratas viejas, tenía un efecto similar al de la sangre o plasma. El grupo identificó una proteína llamada Growth Differentiation Factor 11 (GDF11) como la responsable en gran medida de los efectos en la fisiología cardíaca de las ratas viejas, y demostró que inyecciones de GDF11 recombinante (producida en bacterias transgénicas) revertían la hipertrofia cardíaca de las ratas viejas. Más aún, los investigadores demostraron que este factor es producido preferentemente en el bazo y que su producción disminuye con la edad.
Finalmente, el mismo grupo publicó en la revista Science sus últimos hallazgos en mayo de este año. Éstos muestran que inyecciones de GDF11 tienen un efecto positivo en la regeneración vascular y neuronal en los cerebros de ratas viejas. Lo que resulta muy interesante, datos aún no publicados muestran que el plasma de humanos jóvenes tiene el mismo efecto rejuvenecedor en las ratas viejas.
¿Qué pasa con los cerebros humanos cuando se administra sangre de personas jóvenes?
Para contestar esta pregunta se ha diseñado un ensayo clínico que debería comenzar muy pronto en Estados Unidos. Teniendo en cuenta el largo historial de seguridad en las transfusiones de sangre en humanos, no debería ser problema conseguir la aprobación de las autoridades de salud. Para el ensayo clínico se harán transfusiones de plasma de personas de menos de 30 años a pacientes con Alzheimer. La idea es poder evaluar en ellos si existe algún efecto beneficioso al realizar estas transfusiones. El doctor Tony Wyss-Coray, investigador de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, quien estará a cargo de este ensayo clínico, dice que “ciertamente no le daremos a beber sangre a las personas y evidentemente no hemos realizado ese experimento”.
Al mismo tiempo, se está tratando de entender mejor la respuesta fisiológica asociada a la acción de GDF11, lo que eventualmente podría permitir diseñar fármacos que emulen su acción. De esta forma, se podría generar una terapia farmacológica que mejoraría de manera sustancial la calidad de vida en la vejez. No suena mal, sobre todo si piensan que ya son más viejos que antes de leer este artículo. Pero no es para hacerse mala sangre.
Ideas, teorías e intentos se registran por montones. En 1748 el alemán Johann Heinrich Cohausen -médico personal del obispo de Münster- publicó un sugerente libro, titulado Hermippus Redivivus. En ese libro se proponían varios métodos para evitar o retrasar el envejecimiento. Entre otras cosas, planteaba que un hombre viejo debía emparejarse con una mujer joven. Esta hipótesis se basaba en un mito de la Antigua Roma que cuenta la historia de Clodius Hermippus, un hombre que habría vivido hasta los 115 años gracias a que “respiraba el aliento de mujeres jóvenes” (una frase muy poética, por lo demás).
El cine está lleno de referencias a la juventud eterna, desde las películas de vampiros a la ya clásica La muerte le sienta bien de Robert Zemeckis, en la que los personajes de Goldie Hawn y Meryl Streep beben un elixir para la juventud eterna, sólo para descubrir que sus frágiles cuerpos-cadáveres se hacen pedazos. Y más de alguien recordará aquel capítulo de Los Simpson cuando Bart dona sangre para un moribundo Sr. Burns, el que luego de la transfusión adquiere una inusual energía y jovialidad.
El envejecimiento y la longevidad han sido temas presentes en todas las culturas, pero muy poco se había avanzado en su investigación sistemática. Si bien ya en el siglo XIII Roger Bacon había planteado que los humanos debían estudiar el envejecimiento, la falta de modelos apropiados y las múltiples variables asociadas imponían serias dificultades. En 1956, el doctor Clive McCay publicó un interesante artículo titulado “Prolongación experimental de la esperanza de vida”, que recopilaba todos los esfuerzos realizados a la fecha para estudiar el envejecimiento y la longevidad de manera experimental. El Dr. McCay era un destacado investigador en esta área y es la persona responsable de demostrar que existe un vínculo positivo entre la restricción calórica y la longevidad en las ratas. Sin embargo, uno de sus hallazgos más interesantes decía relación con un proceso llamado parabiosis heterocrónica, que consiste en unir los sistemas circulatorios de dos ratas. Al realizar esta técnica uniendo los sistemas circulatorios de una rata joven y de otra vieja, el resultado fue sorprendente: los cartílagos de la rata vieja parecían más jóvenes de lo esperado. Lo más interesante de esto es que no sólo se observó una detención del envejecimiento, sino que además éste se revirtió. Sin embargo, resultaba muy difícil explicar el mecanismo molecular subyacente.
VIEJAS POR FUERA, JÓVENES POR DENTRO
Casi 50 años después de las observaciones del Dr. McCay, un grupo de científicos de la Universidad de Stanford -liderado por Irina y Michael Conboy- lograron confirmar con técnicas modernas los hallazgos iniciales de los experimentos de parabiosis heterocrónica. Lo que los investigadores encontraron fue que al unir los sistemas circulatorios de una rata joven y el de una rata vieja se produce una proliferación de las células encargadas de la reparación de los tejidos -llamadas células satélites- en las ratas viejas.
En efecto, estas ratas mostraron un aumento en la proliferación de células satélites de músculo e hígado. Más aún, los músculos de estas ratas viejas recuperaban su capacidad de regeneración y sus hígados no sólo se veían más jóvenes sino que además se comportaban como hígados jóvenes, expresando varios marcadores moleculares asociados a regeneración hepática. Esto sugiere que algo en la sangre de las ratas jóvenes -y que está ausente o bien en muy bajas cantidades en la sangre de las ratas viejas- es responsable del restablecimiento de un estado juvenil de los tejidos. ¿Está en la sangre joven el secreto de la juventud?
De manera interesante, las ratas jóvenes del experimento también se vieron afectadas al unirse su sistema circulatorio al de ratas viejas, ya que sus músculos se reparaban más lento de lo esperado. Desafortunadamente, la sangre es una muy compleja mezcla de células, proteínas, azúcares, lípidos y otras moléculas, por lo que identificar a la o las moléculas responsables de este fenómeno se anticipaba como una tarea muy difícil.
En 2011 se publicó otro estudio similar (que tardó casi dos años en ser aceptado en Nature), en el que otro equipo de investigadores de Stanford demostraban que la parabiosis heterocrónica tenía efectos positivos en el sistema nervioso de las ratas viejas, las que al ser expuestas a la sangre o plasma (fracción de la sangre que no contiene glóbulos rojos ni blancos) de las ratas jóvenes experimentaban una mejoría de las funciones cognitivas y la memoria espacial. A la inversa, las ratas jóvenes expuestas a la sangre o plasma de las ratas viejas mostraban un deterioro de las funciones cognitivas.
EL ENSAYO HUMANO
Hasta este punto, las investigaciones sugerían que algo en la sangre de las ratas jóvenes tenía un impacto positivo en la fisiología de las ratas viejas, afectando de manera positiva la fisiología de los músculos, hígado y cerebro. ¿Se trataba de una molécula o de una mezcla de varias moléculas? ¿Cuál era su naturaleza? Y la pregunta del millón: ¿Funcionaría en humanos?
Recientemente todas estas preguntas fueron contestadas, al menos de manera parcial. Primero, hace un año atrás, un grupo de investigadores de Boston (del Harvard Stem Cell Institute) publicó en la revista Cell un paper que planteaba que la parabiosis heterocrónica rejuvenecía el corazón de ratas viejas. En particular, un modelo de rata vieja con el corazón hipertrófico mostraba una notable mejoría en la hipertrofia cardíaca luego de conectarla al sistema circulatorio de una rata joven.
Luego de descartar varias hipótesis que podrían explicar una reducción de la hipertrofia cardíaca no asociada a la parabiosis heterocrónica, el grupo se lanzó a la tarea titánica de identificar los componentes moleculares asociados a estos cambios fisiológicos. Después de varios intentos fallidos, cientos de análisis y miles de dólares, lograron identificar un factor en particular que, al ser inyectado en las ratas viejas, tenía un efecto similar al de la sangre o plasma. El grupo identificó una proteína llamada Growth Differentiation Factor 11 (GDF11) como la responsable en gran medida de los efectos en la fisiología cardíaca de las ratas viejas, y demostró que inyecciones de GDF11 recombinante (producida en bacterias transgénicas) revertían la hipertrofia cardíaca de las ratas viejas. Más aún, los investigadores demostraron que este factor es producido preferentemente en el bazo y que su producción disminuye con la edad.
Finalmente, el mismo grupo publicó en la revista Science sus últimos hallazgos en mayo de este año. Éstos muestran que inyecciones de GDF11 tienen un efecto positivo en la regeneración vascular y neuronal en los cerebros de ratas viejas. Lo que resulta muy interesante, datos aún no publicados muestran que el plasma de humanos jóvenes tiene el mismo efecto rejuvenecedor en las ratas viejas.
¿Qué pasa con los cerebros humanos cuando se administra sangre de personas jóvenes?
Para contestar esta pregunta se ha diseñado un ensayo clínico que debería comenzar muy pronto en Estados Unidos. Teniendo en cuenta el largo historial de seguridad en las transfusiones de sangre en humanos, no debería ser problema conseguir la aprobación de las autoridades de salud. Para el ensayo clínico se harán transfusiones de plasma de personas de menos de 30 años a pacientes con Alzheimer. La idea es poder evaluar en ellos si existe algún efecto beneficioso al realizar estas transfusiones. El doctor Tony Wyss-Coray, investigador de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, quien estará a cargo de este ensayo clínico, dice que “ciertamente no le daremos a beber sangre a las personas y evidentemente no hemos realizado ese experimento”.
Al mismo tiempo, se está tratando de entender mejor la respuesta fisiológica asociada a la acción de GDF11, lo que eventualmente podría permitir diseñar fármacos que emulen su acción. De esta forma, se podría generar una terapia farmacológica que mejoraría de manera sustancial la calidad de vida en la vejez. No suena mal, sobre todo si piensan que ya son más viejos que antes de leer este artículo. Pero no es para hacerse mala sangre.
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